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2013年的诺贝尔生理学医学奖授予美国科学家詹姆斯·罗斯曼、兰迪·谢克曼和德国科学家托马斯·苏德霍夫,以表彰他们在发现细胞囊泡运输系统及其运行调节机制研究中做出的杰出贡献。这种细胞外囊泡样结构就是外泌体。

外泌体是一种存在于细胞外的多囊泡体,可通过细胞内吞泡膜向内凹陷形成多泡内涵体,内涵体与细胞膜融合后释放其中的小囊泡。外泌体的直径为40-110 nm,包含RNA、蛋白质、microRNA、DNA片段等多种成分,在血液、唾液、尿液、脑脊液和母乳等多种体液中均有分布。其实,外泌体从发现至今已有30多年的历史,最初被认为是细胞的“垃圾”,此后发现,外泌体是具有功能活性并可进行细胞间信息传递的分泌微囊泡。

研究发现,抗原提呈细胞分泌的外泌体可以刺激T细胞的体外增殖和诱导体内的抗肿瘤免疫反应。从肿瘤细胞中分泌出的包含肿瘤抗原的外泌体则可以通过APC交叉呈递给细胞毒性T淋巴细胞,使其产生肿瘤杀伤作用。因此,外泌体作为一种潜力巨大的肿瘤疫苗,得到了广泛研究。然而,有学者发现肿瘤细胞来源的外泌体对肿瘤生长具有促进作用。一项研究报道,给予预先种植卵巢癌细胞的小鼠腹腔注射从卵巢癌患者腹腔积液中分离出的外泌体,可以明显促进小鼠腹腔内肿瘤的生长。目前,已有越来越多的学者开始关注外泌体在肿瘤发生和发展中的作用及其机制。

1.外泌体介导肿瘤细胞的增生和干性形成

肿瘤细胞通过与自身微环境的信息交流促进肿瘤细胞的增殖和侵袭,而外泌体可以充当这种信息载体。当细胞中出现基因突变时,外泌体会通过膜融合把这种突变信息传递至其他的正常细胞,从而导致原癌基因的激活、抗凋亡基因的表达以及锚定非依赖性生长能力的增加,使肿瘤细胞获得增生的特性。肿瘤细胞来源的外泌体通过直接抑制免疫细胞,或调节相关细胞因子的表达等途径,促进肿瘤细胞的免疫逃逸,为肿瘤细胞在体内生长创制条件。

2. 外泌体介导肿瘤微环境中血管的形成

外泌体能将自身的细胞因子释放到细胞外,作用于内皮细胞膜表面受体,导致血管形成并促进肿瘤的迁移。肿瘤细胞来源的外泌体中含有血管生长素,纤维母细胞生长因子、血管内皮生长因子等细胞因子,这些细胞因子以不同的作用方式促进肿瘤血管的形成,如VEGF通过激活磷酸酯酶C和第二信使的形成,促进血管内皮细胞的有丝分裂,可诱导纤维蛋白溶解酶原活化物的表达,使得细胞外蛋白质水解、基底膜的降解,从而促进血管内皮细胞的迁移和增生等。

3. 外泌体介导肿瘤细胞的免疫耐受

肿瘤细胞来源的外泌体本身可作为肿瘤抗原,同时也能将肿瘤抗原呈递至抗原递呈细胞,从而引起抗肿瘤免疫应答反应,因此,肿瘤来源的外泌体既是一种抗原呈递系统,同时也是肿瘤排斥抗原的来源。肿瘤来源的外泌体能传递某些抑制信号,在机体免疫应答过程中起负性调节作用,诱导肿瘤细胞形成免疫耐受。

4. 外泌体介导肿瘤细胞的化疗抵抗

化疗即利用化学药物抑制肿瘤细胞生长繁殖、杀死肿瘤细胞的一种治疗方式。但在肿瘤的治疗中经常会出现化疗抵抗,外泌体以多种作用参与了化疗抵抗这一过程。通常,发生上皮-间质转化(EMT)的肿瘤细胞可获得抵抗凋亡能力,而抵抗凋亡通常使肿瘤表现为化疗抵抗。肿瘤细胞来源的外泌体能通过传递相关的组织因子(如VEGF、TGF2β)介导细胞发生EMT,从而增加肿瘤细胞的化疗抵抗能力。同时,外泌体介导的胞内药物排斥反应,也是肿瘤化疗治疗的瓶颈。

5. 外泌体组分中的miRNA在肿瘤中的应用

miRNA是一类内源性具有调控功能的非编码RNA,可以与靶mRNA的3’非翻译区结合,从而导致靶基因不同程度的差异性表达。当miRNA运送到远端细胞时外泌体可以保持miRNA的完成性。此外,外泌体中miRNA的分泌常用于肿瘤的诊断。

总之,外泌体在肿瘤发生发展中有重要作用,作为肿瘤调控的新机制,为癌症治疗提出了新的思路。此外,着眼于外泌体与质膜构造十分相似,可将其作为许多治疗性的药物的运输载体而运用于再生医学方面。


 
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